El Mariachi, περιπλανώμενος πληρωμένος δολοφόνος με έφεση στην κιθάρα. Agent Sands, χαμαιλέοντας, διεφθαρμένος πράκτορας της CIA. Barillo, νονός καρτέλ όπλων και ναρκωτικών. General Marquez, αποστάτης στρατηγός. El Presidente, ρομαντικός πρόεδρος. Όλα αυτά στο Μεξικό του σήμερα. Όταν ο Barillo πληρώσει τον General Marquez για πραξικόπημα κατά του προέδρου, ο Sands θα προσεγγίσει τον Mariachi για να βγάλει από τη μέση τον Marquez. Αυτά και άλλα πολλά, με ανατροπές και εξελίξεις στο Once Upon a Time in Mexico